Главная » Статьи » На какой ступени терапии бронхиальной астмы применяется омализумаб

На какой ступени терапии бронхиальной астмы применяется омализумаб

pm pmmfvt1

Поиск

Клинический опыт применения омализумаба у детей с бронхиальной астмой

Г.М. ЗАЙНЕТДИНОВА 1 , Р.Ф. ХАКИМОВА 2 , Г.А. ШАМСУТДИНОВА 1 , Г.Р. ЗЯПБАРОВА 1

1 Детская республиканская клиническая больница МЗ РТ, 420064, г. Казань, Оренбургский тракт, д. 140

2 Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, у. Бутлерова, д. 49

Зайнетдинова Гульнара Мукарьямовна ― заведующая аллергологическим отделением, тел. +7-917-275-11-76, e-mail: gulnara-z@rambler.ru

Хакимова Резеда Фидаиловна ― доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической иммунологии и аллергологии, тел. +7-937-285-75-38, e-mail: khakimova@yandex.ru

Шамсутдинова Галина Александровна ― врач аллергологического отделения, тел. +7-937-776-88-02, e-mail: galina2302@mail.ru

Зяпбарова Гульнара Рамилевна ― врач аллергологического отделения, тел. +7-965-597-75-78, e-mail: gulnara.ramilevna@inbox.ru

Анти-IgE-терапия является патогенетически обоснованной и направлена на предупреждение острого аллергического воспаления. В статье представлен опыт лечения детей с неконтролируемой бронхиальной астмой с включением в базисную терапию препарата омализумаб. Проведен анализ клинического течения заболевания в течение 6 месяцев наблюдения. Показана положительная динамика ― достоверное уменьшение частоты госпитализаций по проводу обострения, возможность изменить объем базисной терапии (перевод на монотерапию ИГКС) без ухудшения состояния или уменьшение дозы комбинированных препаратов без отрицательной динамики клинической картины. Необходимо отметить, что положительная динамика заболевания коррелировала с достоверными изменениями скоростных показателей при исследовании функции внешнего дыхания. Побочных эффектов при введении препарата не отмечалось.

Ключевые слова: бронхиальная астма, дети, анти-IgE-антитела, омализумаб.

G.M. ZAYNETDINOVA 1 , R.F. KHAKIMOVA 2 , G.A. SHAMSUTDINOVA 1 , G.R. ZYAPBAROVA 1

1 Children Republican Clinical Hospital, 140 Orenburgskiy Trakt, Kazan, Russian Federation, 420064

2 Кazan State Medical University, 49 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012

Clinical experience with omalizumab in children with bronchial asthma

Zaynetdinova Gulnara Mukaryamovna ― Head of the Department of Allergology, tel. +7-917-275-11-76, e-mail: gulnara-z@rambler.ru 1

Khakimova Rezeda Fidailovna ― D. Med. Sc., Professor of the Department of Clinical Immunology and Allergology, tel. +7-937-285-75-38, e-mail: khakimova@yandex.ru 2

Shamsutdinova Galina Aleksandrovna ― doctor of the Department of Allergology, tel. +7-937-776-88-02, e-mail: galina2302@mail.ru 1

Zyapbarova Gulnara Ramilevna ― doctor of the Department of Allergology, tel. +7-965-597-75-78, e-mail: gulnara.ramilevna@inbox.ru 1

Anti-IgE therapy is pathogenetically justified and aimed at prevention of acute allergic inflammation. The article presents the experience of curing children with severe bronchial asthma with Omalizumab in addition to basic therapy. The clinical course of the disease during six months of observation was analyzed. The positive dynamics was shown, including the reliable decrease in the frequency of hospitalizations for acute asthma exacerbations and a possibility to reduce the basic doses of drugs without clinical compromise. It should be highlighted that the clinical improvement of the disease course directly correlated with the reliable results of pulmonary function tests. No side effects of Omalizumab were observed.

Key words: Bronchial Asthma, children, anti-IgE therapy, omalizumab.

Согласно принятым международным согласительным документам по диагностике и лечению бронхиальной астмы (БА), долгосрочными целями при лечении заболевания являются достижение хорошего контроля симптомов и минимизация риска возникновения обострений [1]. Однако, несмотря на достигнутые успехи в лечении БА у детей, неконтролируемое течение заболевания остается серьезной проблемой клинической аллергологии. Персистирующее течение БА, отсутствие контроля симптомов на фоне адекватной базисной противовоспалительной терапии являются основанием для выявления возможных причин, которые препятствуют достижению контроля. С этой целью ребенок должен быть тщательно обследован для выявления сочетанной (аллергический ринит, синусит) и сопутствующей патологий (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь), усугубляющей течение БА.

Известно, что в детском возрасте преобладает атопическая бронхиальная астма, в основе которой лежит патогенетический механизм гиперчувствительности немедленного типа. Центральным звеном данного типа гиперчувствительности являются IgE-антитела, с эффекторной функцией которых связано развитие аллергического воспаления и, следовательно, появление соответствующих клинических симптомов. В связи с этим, несомненно, патогенетически обоснованным является внедрение в практику препарата, представляющего собой моноклональные анти-IgE-антитела, связывающие циркулирующие в сыворотке крови IgE-антитела (омализумаб). Как показано в рекомендациях GINA (2014 г.), у больных с частично контролируемой и неконтролируемой БА эффект может быть достигнут от применения анти-IgE-терапии (что соответствует 5-й ступени терапии).

В настоящее время появились публикации отечественных и зарубежных авторов, посвященные изучению вопросов эффективности омализумаба у детей и подростков с бронхиальной астмой [2, 3, 4, 5]. В аллергологическом отделении ДРКБ МЗ РТ инновационный метод лечения с применением рекомбинантного препарата омализумаба внедрен в практику: с 08.2015 г. 6 детей (мальчики/девочки ― 5/1) в возрасте 11-14 лет с неконтролируемой БА получают омализумаб. Средний возраст начала заболевания ― 3 года 7 месяцев, средняя продолжительность течения БА ― 9 лет. У всех пациентов отмечалось сочетание БА с аллергическим ринитом и конъюнктивитом, в 50% случаев имел место атопический дерматит. При аллергологическом обследовании у всех детей подтверждена этиологическая значимость бытовой и эпидермальной сенсибилизации, при этом у 5 ― в сочетании с пыльцевой. Уровень общего IgE в сыворотке крови составлял в среднем 667 МЕ/мл (366 ― 1178 МЕ/мл). Диагноз БА установлен согласно стандартам диагностики. Пациенты находились на базисной противовоспалительной терапии комбинированными препаратами ИГКС/ ДДБА в высоких дозах, однако достичь контроля БА не удавалось, дети неоднократно госпитализировались в стационар с обострением, которое требовало включения в терапию системных глюкокортикостероидов. Учитывая отсутствие контроля на фоне терапии, пациентам был назначен омализумаб в соответствии с инструкцией по его применению в дозе 300 мг 1 раз в 4 недели. Анализ состояния пациентов в динамике через 6 месяцев от начала проводимой терапии омализумабом показал, что достоверно уменьшилась частота госпитализаций по проводу обострения, у всех пациентов отсутствовали ночные симптомы. Наряду с этим важное значение имеет возможность изменить объем базисной терапии: у 2 пациентов проведен перевод на монотерапию ИГКС без ухудшения состояния, в 3 случаях уменьшена доза комбинированных препаратов без отрицательной динамики клинической картины. Необходимо отметить, что положительная динамика заболевания коррелировала с достоверными изменениями скоростных показателей при исследовании функции внешнего дыхания.

В качестве примера клинической эффективности терапии БА с включением омализумаба приводим историю болезни пациентки К.Л., 18.08.2001 г. р., которая поступила в аллергологическое отделение с жалобами на ежедневные приступы удушья со свистящими дистанционными хрипами, в том числе ночные, приступообразный кашель, одышку, постоянную заложенность носа. Триггеры ― контакт с домашней пылью, кошкой, ОРВИ, физическая нагрузка. Из анамнеза: с 4-месячного возраста наблюдается аллергологом по месту жительства с клиническим диагнозом: атопический дерматит. Сенсибилизация к белкам коровьего молока. В течение последних 4 лет отмечаются сезонные (июнь-июль месяцы) проявления в виде покраснения и зуда глаз, слезотечения, насморка, приступообразного чихания и зуда носа. Вакцинирована по индивидуальному календарю, без реакций. Наследственность по атопии отягощена: у мамы ― атопический дерматит. Перенесенные заболевания: ОРВИ, обструктивный бронхит с частыми рецидивами в возрасте 3-6 лет. В течение 6 лет до поступления в стационар эпизодов нарушения дыхания не отмечалось, базисную терапию не получала, аллергологом не обследовалась. Ухудшение состояния спровоцировано контактом с кошкой. При поступлении состояние расценено как среднетяжелое, обусловленное дыхательной недостаточностью. Объективно: кожные покровы бледноваты, цианоза нет; периорально и в области ушных раковин гиперемия, инфильтрация, в локтевых сгибах и поколенных ямках ― инфильтрация, гиперемия, сухость, следы расчесов, трещинки, экскориации, участки лихенизации. Периферические лимфатические узлы пальпируются, не увеличены, подвижные, эластичные, не спаяны с окружающей тканью. Носовое дыхание слегка затруднено. В зеве гиперемии нет. Правильного телосложения, удовлетворительного питания. Грудная клетка умеренно вздута. Перкуторный звук с коробочным оттенком. Аускультативно: дыхание ослабленное, на выдохе выслушиваются сухие свистящие хрипы с обеих сторон. Тоны сердца ясные. Пульс ритмичный, удовлетворительного наполнения и напряжения, 88 в минуту. Живот правильной формы, мягкий, безболезненный. Печень, селезенка не увеличены.

Результаты обследования. В общем анализе крови ― эозинофилия 19%. Кислотно-щелочное состояние: PH -7,34, PCO2 -40,5 mmHg, PO2- 23,3 mmHg (снижен). Рентгенография органов грудной клетки: легочные поля повышенной прозрачности, очагово-инфильтративных изменений нет, бронхо-сосудистый рисунок усилен, деформирован в нижних отделах, корни не расширены, структура прослеживается, плевральные синусы свободны, общий поперечник сердца не увеличен, тень верхнего средостения не расширена. При исследовании функции внешнего дыхания выявлены выраженные нарушения бронхиальной проходимости: ЖЕЛ ― 88%, ФЖЕЛ ― 73%, ОФВ1 ― 65%, ОФВ1/ЖЕЛ ― 90%, ПОС ― 48%, МОС 25-42%, МОС 50-29%, МОС 75 -32%, тест с бронхолитиком положительный, что является диагностическим критерием бронхиальной астмы. Уровень общего IgE в сыворотке крови высокий (2271 МЕ/мл). Уровень специфических IgE очень высокий к эпидермальным, бытовым и пыльцевым аллергенам.

На основании клинико-анамнестических данных, результатов инструментальных, аллергологических и лабораторных исследований установлен клинический диагноз: бронхиальная астма атопическая, персистирующая, тяжелое течение. Аллергический ринит, персистирующее течение средней степени тяжести. Аллергический конъюнктивит, ремиссия. Атопический дерматит, ремиссия. Сенсибилизация к бытовым, эпидермальным, пыльцевым аллергенам. Пациентке была назначена базисная терапия комбинированным препаратом сальметерол/флутиказона пропионат (50 мкг/250 мкг по 1 дозе 2 раза в сутки).

Отсутствие эффекта от проводимой терапии, ухудшение состояния в течение последующих 6 месяцев явились основанием для включения в комплексную терапию омализумаба. На начало лечения определено содержание IgE в сыворотке крови, которое составило 734,8 МЕ/мл. Согласно критериям дозирования препарата выбрана доза 300 мг с частотой введения 1 раз в месяц. Через 1 месяц после первой инъекции отмечалась значимая положительная динамика: дневные симптомы с частотой 3-4 в день при отсутствии ночных эпизодов (рис. 1).

Рисунок 1. Динамика клинических симптомов на фоне комплексной терапии с включением омализумаба

После второй инъекции в течение месяца наблюдалось 2 дневных приступа, ночные симптомы больше не отмечались. Пациентка получила 6 инъекций омализумаба в течение 6 месяцев, через 5 месяцев от начала проведения комплексной терапии прекратились дневные симптомы, отмечались единичные приступы удушья при контакте с кошкой (не соблюдались рекомендации врача по устранению контакта с домашними животными). Анализ результатов исследования ФВД в динамике показал положительную динамику через 4 месяца от начала лечения: ОФВ1-82%, вариабельность показателя составила менее 20% в сутки, тест с бронхолитиком положительный.

Читайте также:  Болезнь бронхиальная астма лечение

Назальные симптомы в виде постоянной заложенности носа до начала лечения через месяц после 3-й инъекции также имели положительную динамику: сохранялись утренние симптомы в виде приступообразного чихания и легкой заложенности носа, которые не повторялись в другое время дня, за исключением обострения при воздействии специфических триггеров. На фоне терапии омализумабом отмечалась тенденция к улучшению кожного процесса: если до начала лечения пациентка жаловалась на периодические высыпания на коже, сопровождающиеся зудом, то через 4 месяца сохранялась сухость кожи, не требующая применения топических глюкокортикостероидов.

Таким образом, наблюдение в течение 6 месяцев показывает положительную динамику клинических симптомов у детей с неконтролируемой атопической бронхиальной астмой, получающих омализумаб. Наряду с этим наблюдается уменьшение выраженности назальных и кожных симптомов у детей в сочетании с бронхиальной астмой, аллергического ринита и атопического дерматита. Необходимо отметить хорошую переносимость и отсутствие побочных лекарственных реакций при применении препарата.

На какой ступени терапии бронхиальной астмы применяется омализумаб

О.Ю. Олисова (1), Н.Г. Кочергин (1), П.В. Колхир (2)

(1) Кафедра кожных и венерических болезней ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва; (2) Научно-исследовательский отдел иммунозависимых дерматозов ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва

Хроническая спонтанная крапивница (ХСК) – заболевание кожи, опосредованное дегрануляцией тучных клеток и появлением волдырей, зуда и ангиоотеков в течение более 6 недель без связи с какими-либо специфическими причинами. Цель обзора: обсуждение современных международных согласительных документов по лечению ХСК, а также преимуществ и недостатков назначения омализумаба – нового биологического агента для терапии заболевания.

Современные подходы к лечению крапивницы

Хроническая спонтанная крапивница (ХСК, также известная как хроническая идиопатическая крапивница) – заболевание кожи, опосредованное дегрануляцией тучных клеток и появлением волдырей, зуда и ангиоотеков в течение более 6 недель без связи с какими-либо специфическими причинами. ХСК относится к группе самых дорогостоящих заболеваний и представляет большую проблему как для системы здравоохранения в целом, так и для пациентов и их семей. Медико-социальное значение ХСК обусловлено широкой распространенностью, достигающей в популяции 0,1–1,0%, развитием преимущественно у лиц трудоспособного возраста, неопределенным прогнозом и выраженным снижением качества жизни пациентов.

В среднем продолжительность ХСК составляет от года до 5 лет, однако около 14% пациентов страдают в течение более длительного периода. Выраженный зуд, нарушение сна и косметические проблемы, длительное упорное течение приводят к утрате трудоспособности и снижению качества жизни больных.

В течение последних 4 лет были разработаны и опубликованы европейские и американские клинические рекомендации по диагностике и терапии ХСК. Оба документа предлагают ступенчатый подход к лечению заболевания [1, 2]. Документ Европейской Академии аллергологии и клинической иммунологии, Глобальной европейской сети по аллергии и астме, Европейского дерматологического форума и Всемирной организации по аллергии (EAACI/GA2LEN/EDF/WAO) состоит из трех ступеней [1] (рис. 1). Лечение начинается с первой (верхней) ступени и включает назначение антигистаминных препаратов 2-го поколения (препараты выбора) в стандартных суточных дозах (как правило, 1 таблетка в сутки). При неэффективности в течение 2 недель рекомендуется перейти на 2-ю ступень: увеличить суточную дозу антигистаминного препарата (АГП) 2-го поколения в 2–4 раза. Если симптомы ХСК будут сохраняться еще 1–4 недели, следует использовать 3-ю ступень: добавить к АГП один из трех препаратов: монтелукаст, циклоспорин А или омализумаб. Обновленные рекомендации Американской Академии аллергологии и клинической иммунологии (AAAAI) [2] включают четыре ступени (снизу вверх, рис. 2). Терапия начинается со ступени, соответствующей тяжести течения заболевания. При этом необходимо учитывать предшествующее лечение. При достижении контроля заболевания допускается снижение на ступень вниз. На каждом шаге оценивается переносимость и эффективность лечения. Первая ступень, как и в европейском документе, предполагает назначение АГП 2-го поколения в качестве монотерапии и исключение триггеров (например, прием нестероидных противовоспалительных препаратов, НПВП) и физических факторов. На второй ступени необходимо выбирать один или более вариантов лечения: увеличение дозы АГП 2-го поколения, добавление другого АГП 2-го поколения, или антагониста Н2-рецепторов гистамина, или антилейкотриенового препарата, или АГП 1-го поколения на ночь. Третья ступень предусматривает назначение гидроксизина или доксепина при неэффективности АГП 2-го поколения в высоких дозах. Четвертая ступень позволяет добавлять один из альтернативных препаратов: омализумаб, циклоспорин или другие противовоспалительные, иммуносупрессивные или биологические агенты.

Результаты многих клинических исследований показали эффективность и безопасность применения АГП 2-го поколения в стандартной суточной дозе [2–4]. Эти лекарства являются активными метаболитами или энантиомерами соединений АГП 1-го поколения и рассматриваются как обратные агонисты Н1-рецепторов, т.е. обладают подавляющей и стабилизирующей активностью в отношении этих рецепторов [5]. Их применение в дневное время больными ХСК, особенно при тяжелом течении, позволяет значительно повышать качество жизни пациентов [6–8]. Они, как правило, не вызывают каких-либо значимых побочных эффектов даже при длительном применении [2].

При неэффективности АГП 2-го поколения в стандартных суточных дозах следует увеличивать дозу того же препарата. Результаты научных исследований показали, что использование АГП 2-го поколения в дозах в 2–4 раза выше стандартных суточных позволяет контролировать симптомы у 38–55% больных ХСК, но вызывает седативный эффект у 10–15% пациентов [9–13]. Повышение дозы этих лекарств в условиях российской клинической практики возможно только «off-label».

При неэффективности АГП можно рассматривать вопрос о добавлении к ним лекарственных средств третьей-четвертой линий. Наиболее изученные и рекомендуемые среди них – циклоспорин, монтелукаст и омализумаб. Монтелукаст особенно эффективен при ХСК, связанной с применением НПВП, и назначается в дозе 10 мг/сут. Эффект при лечении антагонистами лейкотриеновых рецепторов обычно наступает в течение недели и нарастает в течение 6 недель. К возможным побочным эффектам относятся боль в животе, сухость во рту, жажда, астения, лихорадка, миалгия, головная боль, повышение уровня аминотрансфераз и др. [14, 15]. Ограничения по применению: препарат официально не зарегистрирован в России для лечения ХСК; малая доказательная база.

Выявление и изучение аутоиммунной/аутореактивной формы ХСК [16] привело к обоснованному назначению иммунотерапии пациентов с устойчивыми к обычному лечению, тяжелыми и обездвиживающими формами ХСК. Циклоспорин А – наиболее изученный к настоящему времени иммунодепрессант для лечения ХСК, оказывающий выраженное ингибирующее действие как на клеточный, так и на гуморальный иммунный ответ. Иммуносупрессивный эффект избирателен и связан с подавлением выделения интерлейкина-2, фактора некроза опухоли альфа и других цитокинов из активированных Th1-лимфоцитов, а также гистамина из базофилов и тучных клеток. Циклоспорин А – единственный из всех препаратов для лечения крапивницы, обладает болезнь-модифицирующими свойствами и способен вызывать ремиссию у больных ХСК [17–22]. Клиническая эффективность циклоспорина была продемонстрирована на 2/3 пациентов с тяжелой аутоиммунной и идиопатической крапивницей и с отсутствием ответа на АГП [23–25], в т.ч. в российском исследовании [22]. У четверти пациентов в течение 6 месяцев после отмены циклоспорина и последующего назначения антигистаминных препаратов симптомы крапивницы пропадали или существенно уменьшались [23]. Назначение циклоспорина показано пациентам с тяжелым течением крапивницы (в дозе 2–5 мг/кг/сут), устойчивой к лечению препаратами первого и второго выбора, а также при необходимости в длительном лечении высокими дозами ГКС. Возможно назначение более 1 курса лечения циклоспорином, хотя при необходимости в этом лучше рассмотреть другие терапевтические варианты. Длительная (более года) терапия циклоспорином может проводиться только в отсутствие другой альтернативы, т.к. связана с увеличением риска нарушения функции почек, развития рака кожи и лимфомы. Одновременный с циклоспорином прием некоторых препаратов может приводить к повышению его уровня в крови (анаболические стероиды, аллопуринол, макролиды, антиаритмики, противогрибковые препараты, хлорокин, блокаторы кальциевых каналов и грейпфрутовый сок), других – к уменьшению (антиконвульсанты – фенитоин, карбамазепин). С другой стороны, на фоне циклоспорина может увеличиваться уровень НПВП и преднизолона в крови. Кроме того, при одновременном приеме с НПВП, аминогликозидами, хинолонами повышается риск нефротоксичности. Абсолютные противопоказания: нарушение функции почек, неконтролируемая гипертензия, активные серьезные инфекционные заболевания и рак в течение 5 лет после начала лечения. Частые побочные эффекты: тремор, жжение в области кистей и стоп, отек десен, тошнота, мышечная слабость и усиление роста волос на лице. Эти симптомы обычно исчезают после прекращения лечения. При назначении циклоспорина нужно регулярно измерять АД, креатинин и липиды в крови [1, 2, 22, 23].

Американский согласительный документ допускает добавление к лечению АГП блокаторов Н2-рецепторов гистамина (например, ранитидин, циметидин, фамотидин). Это обосновано наличием Н2-рецепторов в кровеносных сосудах кожи. Кроме того, при сочетанном применении их с АГП 1-го поколения показано снижение выраженности побочных эффектов последних [26]. В настоящее время применение блокаторов Н2-рецепторов рекомендуется в сочетании с АГП 2-го поколения, согласно американским клиническим рекомендациям [2], и как альтернативное лечение, согласно европейскому документу [1].

Использование системных кортикостероидов (ГКС) рекомендуется только коротким курсом в течение 1–3 недель при обострении или тяжелом течении крапивницы с последующим подбором другого лечения, как указано в обоих согласительных документах [1, 2]. Длительное применение ГКС может приводить к значимым побочным эффектам: остеопорозу, гипергликемии, увеличению массы тела, глаукоме и др. Преднизолон назначают перорально в дозе 30–40 мг/сут и выше обычно в течение 1–3 дней со снижением до 5 мг/сут и дальнейшей отменой, в редких случаях – в качестве базисной терапии ХСК, 20–30 мг/сут. Рекомендуется принимать большую (или всю) дозу препарата утром (до 6.00–8.00, учитывается суточный циркадный ритм эндогенной секреции ГКС) во время еды с постепенным снижением дозы к концу лечения.

Читайте также:  Можно ли быть донором с астмой

В качестве альтернативного средства американский согласительный документ предлагает доксепин. Он более известен как трициклический антидепрессант, хотя обладает выраженными антигистаминными свойствами. Препарат может быть особенно эффективным при сочетании крапивницы с сопутствующей депрессией. Показанием к назначению доксепина служит отсутствие эффекта от АГП 2-го поколения. Стандартная доза доксепина – 25 мг/сут, возможно ее увеличение до 50–75 мг/сут при хорошей переносимости. Препарат можно применять в виде одной дозы на ночь или разделять на 2 или 3 малые дозы в течение дня. Наиболее частые побочные эффекты – седативный, сухость во рту, нечеткое зрение, увеличение аппетита [27, 28].

Омализумаб – новый биологический агент для лечения хронической крапивницы

Омализумаб (моноклональные анти-IgE-антитела) является биологическим агентом, изначально применявшимся для лечения бронхиальной астмы [29]. Одобрен FDA в дозе 150 и 300 мг для лечения рефрактерной хронической идиопатической крапивницы у больных старше 12 лет при неэффективности АГП. В России официально зарегистрирован для лечения хронической идиопатической крапивницы в 2014 г.

Механизм действия препарата основан на его связывании со свободными молекулами IgE и блокаде взаимодействия IgE с высокоаффинными рецепторами FcεRI на тучных клетках и базофилах [30]. Кроме того, омализумаб снижает количество FcεRI-рецепторов на поверхности этих клеток. Препарат не обладает болезньмодифицирующим действием и показан в качестве симптоматической терапии. У большинства пациентов после отмены омализумаба симптомы крапивницы возвращаются. При назначении препарата нет потребности измерять уровень общего IgE в сыворотке крови и массу тела больного, как при лечении астмы [2].

По данным двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований была отмечена высокая эффективность препарата (до 90%) при низкой частоте клинически значимых побочных эффектов [31–34]. Например, в одном исследовании у 90 больных с плохо контролируемой на АГП ХСК эффективность омализумаба в дозах 300 и 600 мг оказалась значительно выше по сравнению с группой плацебо. Эффективность лечения отмечали в течение 1–2 недель [35].

В другом исследовании у 59% больных наблюдали выраженное улучшение симптомов крапивницы по сравнению с группой контроля (14%) [36].

Рекомендуемая начальная доза – 150 или 300 мг подкожно 1 раз в 4 недели. Эффект на терапию быстрый и дозозависимый (оптимальная доза – 300 мг/мес) [2]. Применение препарата ограничено высокой ценой, постоянным применением 1 раз в месяц, проведением инъекций только в лечебном учреждении под контролем врача по причине развития возможной анафилактической реакции (возникала у 0,09% пациентов с астмой при введении препарата) [37] и неизвестным риском побочных эффектов в отдаленном будущем.

В 2015 г. были опубликованы результаты систематического анализа 5 рандомизированных исследований, включивших 1116 участников. Было обнаружено статистически значимое уменьшение тяжести заболевания и улучшение качества жизни после лечения омализумабом по сравнению с плацебо (среднее различие [MD] – 11,58; 95% ДИ – от 13,39 до 9,77 и MD – 13,12; 95% ДИ – от 16,30 до 9,95 соответственно). Полная и частичная медикаментозные ремиссии чаще наблюдались после лечения омализумабом (относительный риск [ОР] – 6,44, 95% ДИ – от 3,95 до 10,49 и ОР – 4,08, 95% ДИ – от 2,98 до 5,60 соответственно). Не было отмечено различий в частоте развития побочных эффектов в группах больных, получавших омализумаб или плацебо (ОР – 1,05, 95% ДИ – 0,96 до 1,16). Были получены убедительные доказательства в отношении высокой клинической эффективности и безопасности омализумаба в дозе 300 мг/мес для лечения ХСК сроком до 6 месяцев [38].

Под нашим наблюдением в клинике кожных и венерических болезней ПМГМУ им. И.М. Сеченова находились 9 больных, получавших омализумаб по поводу ХСК, рефрактерной к антигистаминным препаратам второго поколения, в т.ч. в повышенных дозах. Препарат назначали в дозе 300 мг п/к каждые 4 недели на курс 4 инъекции. Каких-либо побочных эффектов в процессе терапии мы не отметили. Общая эффективность лечения препаратом была выявлена у всех наблюдавшихся больных. Выраженный клинический эффект в виде полного прекращения появления волдырей к 12-й неделе терапии имел место у 4 пациентов. У других больных регресс клинической симптоматики ХСК (частота и интенсивность высыпаний, выраженность зуда) к 12-й неделе наблюдения составил 50–80%.

Заключение

Таким образом, следование Меж-дународным клиническим рекомендациям позволяет оптимизировать лечение больных ХСК, что приводит к повышению эффективности терапии и ее безопасности. Согласно международным согласительным документам, АГП 2-го поколения остаются препаратом выбора для лечения заболевания. Тем не менее они оказываются ими лишь для 50% больных [10], что во многих случаях, особенно при тяжелом течении ХСК, требует присоединения к терапии иммуносупрессантов или биологических агентов, таких как омализумаб. Результаты проведенных исследований и наш собственный опыт убедительно показали, что омализумаб – высокоэффективное и безопасное лекарственное средство для лечения ХСК. Согласно мнению экспертов, требуется проведение дальнейших исследований для определения оптимальной дозы, частоты введения омализумаба и длительности лечения. В настоящее время лечение омализумабом показано правильно отобранным больным ХСК, у которых отсутствует эффект при назначении других видов терапии, а применение других иммуносупрессивных и/или противовоспалительных агентов может быть связано с высоким риском для здоровья, отсутствием эффективности и/или непереносимостью [1, 2].

Литература

  1. Zuberbier T., Aberer W., Asero R., et al. The EAACI/GA(2) LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria: the 2013 revision and update. Allergy. 2014;69(7):868–87.
  2. Bernstein J.A., Lang D.M., Khan D.A., Craig T., Dreyfus D., Hsieh F., Sheikh J., Weldon D., Zuraw B., Bernstein D.I., Blessing-Moore J., Cox L., Nicklas R.A., Oppenheimer J., Portnoy J.M., Randolph C.R., Schuller D.E., Spector S.L., Tilles S.A., Wallace D. The diagnosis and management of acute and chronic urticaria: 2014 update. J. Allergy Clin. Immunol. 2014;133(5):1270–77.
  3. Kozel M.M., Sabroe R.A. Chronic urticaria: aetiology, management and current and future treatment options. Drugs. 2004;64(22):2515–36.
  4. Mullol J., Bousquet J., Bachert C., Canonica G.W., Gimеnez-Arnau A., Kowalski M.L., Simons F.E., Maurer M., Ryan D., Scadding G. Update on rupatadine in the management of allergic disorders. Allergy. 2015(70 Suppl. 100):1–24.
  5. Leurs R., Church M.K., Taglialatela M. H1-antihistamines: inverse agonism, anti-inflammatory actions and cardiac effects. Clin. Exp. Allergy. 2002;32(4):489–98.
  6. Breneman D.L. Cetirizine versus hydroxyzine and placebo in chronic idiopathic urticaria. Ann Pharmacother. 1996;30(10):1075–79.
  7. Finn A.F. Jr., Kaplan A.P., Fretwell R., Qu R., Long J. A double-blind, placebo-controlled trial of fexofenadine HCl in the treatment of chronic idiopathic urticaria. J. Allergy Clin. Immunol. 1999;104(5):1071–78.
  8. Zuberbier T., Münzberger C., Haustein U., Trippas E., Burtin B., Mariz S.D., Henz B.M. Double-blind crossover study of high-dose cetirizine in cholinergic urticaria. Dermatology. 1996:193(4):324–27.
  9. Staevska M., Popov T.A., Kralimarkova T., Lazarova C., Kraeva S., Popova D., Church D.S., Dimitrov V., Church M.K. The effectiveness of levocetirizine and desloratadine in up to 4 times conventional doses in difficult-to-treat urticaria. J. Allergy Clin. Immunol. 2010;125(3):676–82.
  10. Humphreys F., Hunter J.A. The characteristics of urticaria in 390 patients. Br. J. Dermatol. 1998;138(4):635–38.
  11. Zuberbier T. Pharmacological rationale for the treatment of chronic urticaria with second-generation non-sedating antihistamines at higher-than-standard doses. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2012;26(1):9–18.
  12. Kavosh E.R., Khan D.A. Second-generation H1-antihistamines in chronic urticaria: an evidence-based review. Am. J. Clin. Dermatol. 2011;12(6):361–76.
  13. Kessel A., Toubi E. Low-dose cyclosporine is a good option for severe chronic urticaria. J. Allergy Clin. Immunol. 2009;123(4):970; author reply 970–71.
  14. Nettis, E., Colanardi M.C., Paradiso M.T., Ferrannini A. Desloratadine in combination with montelukast in the treatment of chronic urticaria: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Clin. Exp. Allergy. 2004;34(9):1401–407.
  15. Bagenstose S.E., Levin L., Bernstein J.A. The addition of zafirlukast to cetirizine improves the treatment of chronic urticaria in patients with positive autologous serum skin test results. J. Allergy Clin. Immunol. 2004;113(1):134–40.
  16. Konstantinou G.N., Asero R., Ferrer M., Knol E.F., Maurer M., Raap U., Schmid-Grendelmeier P., Skov P.S., Grattan C.E. EAACI taskforce position paper: evidence for autoimmune urticaria and proposal for defining diagnostic criteria. Allergy. 2013;68(1):27–36.
  17. Sperr W.R., Agis H., Czerwenka K., Virgolini I., Bankl H.C., Müller M.R., Zsebo K., Lechner K., Valent P. Effects of cyclosporin A and FK-506 on stem cell factor-induced histamine secretion and growth of human mast cells. J. Allergy Clin. Immunol. 1996;98(2):389–99.
  18. de Paulis A., Stellato C., Cirillo R., Ciccarelli A., Oriente A., Marone G. Anti-inflammatory effect of FK-506 on human skin mast cells. J. Invest Dermatol. 1992;99(6):723–28.
  19. Casolaro V., Spadaro G., Patella V., Marone G. In vivo characterization of the anti22inflammatory effect of cyclosporin A on human basophils. J. Immunol. 1993;151(10):5563–73.
  20. Cirillo, R., Triggiani M., Siri L., Ciccarelli A., Pettit G.R., Condorelli M., Marone G. Cyclosporin A rapidly inhi-bits mediator release from human basophils presumably by interacting with cyclophilin. J. Immunol. 1990;144(10):3891–97.
  21. Marsland A.M., Soundararajan S., Joseph K., Kaplan A.P. Effects of calcineurin inhibitors on an in vitro assay for chronic urticaria. Clin. Exp. Allergy. 2005;35(5):554–59.
  22. Разваляева А.В. Комплексная клиникоэкономическая и фармакоэпидемиоло-гическая оценка противоаллергических препаратов – путь оптимизации лечения и профилактики аллергодерматозов. Дисс. докт. мед. наук. Волгоград, 2010.
  23. Grattan C.E., O’Donnell B.F., Francis D.M., Niimi N., Barlow R.J., Seed P.T., Kobza Black A., Greaves M.W. Randomized double-blind study of cyclosporin in chronic ‘idiopathic’ urticaria. Br. J. Dermatol. 2000;143(2):365–72.
  24. Vena G.A., Cassano N., Colombo D., Peruzzi E., Pigatto P. Cyclosporine in chronic idiopathic urticaria: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. J. Am. Acad. Dermatol. 2006;55(4):705–9.
  25. Hollander S.M., Joo S.S., Wedner H.J. Factors that predict the success of cyclosporine treatment for chronic urticaria. Ann. Allergy Asthma Immunol. 2011;107(6):523–28.
  26. Bleehen S.S., Thomas S.E., Greaves M.W., Newton J., Kennedy C.T., Hindley F., Marks R., Hazell M., Rowell N.R., Fairiss G.M., et al. Cimetidine and chlorpheniramine in the treatment of chro-nic idiopathic urticaria: a multi-centre randomized double-blind study. Br. J. Dermatol. 1987;117(1):81–8.
  27. Greene S.L., Reed C.E., Schroeter A.L. Double-blind crossover study comparing doxepin with diphenhyd-ramine for the treatment of chronic urticaria. J. Am. Acad. Dermatol. 1985;12(4):669–75.
  28. Harto A., Sendagorta E., Ledo A. Doxepin in the treatment of chronic urticaria. Dermatologica. 1985;170(2):90–3.
  29. Deschildre A., Marguet C., Langlois C., Pin I., Rittiе J.L., Derelle J., Abou Taam R., Fayon M., Brouard J., Dubus J.C., Siret D., Weiss L., Pouessel G., Beghin L., Just J. Real-life long-term omalizumab therapy in children with severe allergic asthma. Eur. Respir. J. 2015.
  30. Holgate S., Casale T., Wenzel S., Bousquet J., Deniz Y., Reisner C. The anti-inflammatory effects of omalizumab confirm the central role of IgE in allergic inflammation. J. Allergy Clin. Immunol. 2005;115(3):459–65.
  31. Casale T.B., Bernstein J.A., Maurer M., Saini S.S., Trzaskoma B., Chen H., Grattan C.E., Gimenеz-Arnau A., Kaplan A.P., Rosеn K. Similar Efficacy with Omalizumab in Chronic Idiopathic/Spontaneous Urticaria Despite Different Background Therapy. J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2015.
  32. Tontini C., Marinangeli L., Cognigni M., Bilо M.B., Antonicelli L. Omalizumab in chronic spontaneous urticaria: patient-tailored tapering or planned discontinuation? Ann. Allergy Asthma Immunol. 2015.
  33. Netchiporouk E., Nguyen C.H., Thuraisingham T., Jafarian F., Maurer M., Ben-Shoshan M. Management of pediatric chronic spontaneous and physical urticaria patients with omalizumab: case series. Pediatr. Allergy Immunol. 2015.
  34. Spector S.L. Tan R.A. Omalizumab also successful in chronic urticaria. J. Allergy Clin. Immunol. 2008;121(3):784; author reply 784–85.
  35. Saini S., Rosen K.E., Hsieh H.J., Wong D.A., Conner E., Kaplan A., Spector S., Maurer M. A randomized, placebo-controlled, dose-ranging study of single-dose omalizumab in patients with H1-antihistamine-refractory chronic idiopathic urticaria. J. Allergy Clin. Immunol. 2011;128(3):567–73 e1.
  36. Maurer M., Altrichter S., Bieber T., Biedermann T., Brаutigam M., Seyfried S., Brehler R., Grabbe J., Hunzelmann N., Jakob T., Jung A., Kleine-Tebbe J., Mempel M., Meurer M., Reich K., Ruеff F., Schаkel K., Sengupta K., Sieder C., Simon J.C., Wedi B., Zuberbier T., Mahler V., Staubach P. Efficacy and safety of omalizumab in patients with chronic urticaria who exhibit IgE against thyroperoxidase. J. Allergy Clin. Immunol. 2011;128(1):202–9 e5.
  37. Cox L., Platts-Mills T.A., Finegold I., Schwartz L.B., Simons F.E., Wallace D.V. American Academy of Allergy, Asthma & Immunology/American College of Allergy, Asthma and Immunology Joint Task Force Report on omalizumab-associated anaphylaxis. J. Allergy Clin. Immunol. 2007;120(6):1373–77.
  38. Urgert M.C., van den Elzen M.T., Knulst A.C., Fedorowicz Z., van Zuuren E.J. Omalizumab in patients with chronic spontaneous urticaria: a systematic review and GRADE assessment. Br. J. Dermatol. 2015.
Читайте также:  Обструктивный бронхит

Об авторах / Для корреспонденции

О.Ю. Олисова – д.м.н., проф., зав. кафедрой кожных и венерических болезней ГБОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» Минздрава России, Москва

На какой ступени терапии бронхиальной астмы применяется омализумаб

Лечение астмы у детей: препараты, ступенчатая терапия

Цель лечения — дать ребёнку возможность вести настолько нормальную жизнь, насколько это возможно, купируя симптомы и предотвращая обострения, оптимизируя функции лёгких, в то же время сводя к минимуму лечение и побочные эффекты. Основанное на принципах доказательной медицины и постоянно обновляемое Британское руководство по лечению астмы даёт рекомендации по лечению астмы у детей и взрослых.

Лекарственные препараты, используемые для лечения детей с астмой:
1. Бронходилататоры
— бета2-Агонисты (облегчающие средства): Сальбутамол, Тербуталин®
— Антихолинергические бронходилататоры: Ипратропия, бромид

2. Профилактическое лечение
— Ингаляционные глюкокортикоиды: Будесонид, Беклометазон, Флутиказон, Мометазон
— бета2-Бронходилататоры длительного действия: Салметерол, Формотерол
— Метилксантины: Теофиллин
— Ингибиторы лейкотриенов: Монтелукаст
— Системные глюкокортикоиды: Преднизолон

Все препараты дают в ингаляциях, за исключением преднизолона, модуляторов лейкотриенов и препаратов теофиллина.

Бронхорасширяющая терапия астмы у детей

Ингаляционные b-агонисты — наиболее часто используемые и наиболее эффективные бронходилататоры. У b2-агонистов короткого действия (их часто называют «облегчающие средства»), таких как сальбутамол или тербуталин®, быстрое начало действия, они эффективны в течение 2-4 ч и имеют мало побочных эффектов. Их используют по необходимости при нарастающих симптомах, а в высоких дозах — при остром приступе астмы.

В противоположность им b2-агонисты длительного действия, такие как салметерол или формотерол, эффективны в течение 12 ч, их используют в сочетании с постоянным приёмом ингаляционных глюкокортикоидов. b2-Агонисты длительного действия эффективны при астме физического напряжения.

Ипратропия бромид, антихолинергический бронходилататор, иногда дают детям грудного возраста, когда другие бронходилататоры оказываются неэффективными или для лечения тяжёлой острой астмы.

лечение астмы у детей

Ингаляционные глюкокортикоиды при астме у детей

Профилактические препараты эффективны только при регулярном применении. Ингаляционные глюкокортикоиды (часто называемые предотвращающими средствами) обеспечивают наиболее эффективную ингаляционную профилактическую терапию.

Они уменьшают воспаление в дыхательных путях, что приводит к уменьшению симптомов, обострений астмы и гиперреактивности бронхов. В основном их используют в сочетании с ингаляционными b2-агонистами длительного действия.

Они не обладают клинически значимыми побочными эффектами, когда их применяют в обычных разрешённых дозах. Применение в высоких дозах может вызвать системные побочные эффекты, включая задержку роста, подавление функций надпочечников и нарушение метаболизма кости.

Другие препараты для лечения астмы у детей

Пероральные антагонисты лейкотриеновых рецепторов, такие как монтелукаст, эффективны в качестве дополнительной терапии, когда не удаётся контролировать симптомы с помощью ингаляционных глюкокортикоидов и b2-агонистов длительного действия.

Альтернативный препарат — медленно высвобождающийся теофиллин. Однако отмечена высокая частота побочных эффектов (рвота, бессонница, головная боль, плохая концентрация внимания) и необходимо наблюдать за их содержанием в крови, поэтому эти препараты редко назначают детям в настоящее время.

Преднизолон перорально, обычно принимаемый через день, чтобы свести к минимуму неблагоприятное влияние на рост, показан только при тяжёлой персистирующей астме, когда другое лечение неэффективно.

Антибиотикотерапия не имеет смысла при отсутствии бактериальной инфекции, и ни противокашлевые, ни противоотёчные средства неэффективны.

Антигистаминные препараты, например лоратадин, и глюкокортикоиды, используемые интраназально, эффективны в лечении аллергического ринита.

Британское руководство по астме рекомендует ступенчатый подход, начиная лечение со ступени, наиболее соответствующей тяжести астмы. Лечение повышается со ступени 1 (лёгкая интермитти-рующая астма) до ступени 5 (тяжёлая хроническая астма), спускаясь на одну ступень при хорошем контроле.

Исключение контакта с аллергенами при астме у детей

Хотя многие случаи астмы у детей бывают спровоцированы или усугубляются специфическими аллергенами, очень трудно полностью избегать контакта с ними, поэтому ценность определения таких пусковых факторов с помощью сбора анамнеза или аллергологических тестов сомнительна.

В настоящее время не существует убедительного доказательства, что меры по исключению контакта с аллергенами (например, удаление пушистых животных или использование чехлов на матрасы, непроницаемых для пылевых клещей) эффективны, хотя их можно использовать в некоторых случаях.

Существует мало доказательств, что какая-либо дополнительная или альтернативная терапия эффективна. Родители должны быть осведомлены о пагубном влиянии курения в доме. Хотя зарядка улучшает общую физическую форму, нет доказательств, что физкультура улучшает течение астмы как болезни. Психологическая помощь может быть полезна при тяжёлой хронической астме.

Астма физического напряжения. Некоторые приступы астмы у детей бывают вызваны только значительной физической нагрузкой. При соответствующем лечении астма не должна ограничивать физическую активность, и многие известные спортсмены имеют астму.

В большинстве случаев достаточно принять непосредственно перед нагрузкой бронходилататор — b2-агонист короткого действия, но если у больного выраженные симптомы, лучшую защиту обеспечит приём b2-агонистов длительного действия в сочетании с ингаляционными глюкокортикоидами.

Ступенчатый подход к лечению астмы

Это рациональная ступенчатая последовательность лечения. Терапия зависит от частоты, тяжести симптомов и реакции на лечение. Цель предпринимаемых мероприятий — получить контроль над симптомами, а затем спуститься на одну ступень в лечении в течение следующих нескольких месяце.

Ступень 1. Лёгкая интермиттирующая астма:
— Ингаляционные b2-агонисты короткого действия по мере необходимости
— Дети грудного и раннего возраста — рассмотреть применение ипратропия бромида в ингаляциях

Ступень 2. Приходится выполнять 3 и более ингаляций b2-агонистов в неделю — регулярная превентивная терапия:
— Добавить ингаляционный глюкокортикоид
— Начать с дозы, соответствующей тяжести заболевания

Ступень 3. Плохой контроль симптомов с помощью ингаляционных глюкокортикоидов в обычных дозах — дополнительная терапия:
• добавить ингаляционные b2-агонисты длительного действия
• оценить контроль проявлений астмы:
— хорошая реакция на b2-агонисты длительного действия — продолжить терапию
— улучшение, но контроль неполный — увеличить дозу ингаляционных глюкокортикоидов
— нет реакции на b2-агонисты длительного действия — прекратить приём

У детей младше 2 лет следует рассмотреть возможность направления к детскому пульмонологу

Ступень 4. Постоянно недостаточный контроль проявлений болезни:
Рассмотреть следующие варианты:
• увеличение дозы ингаляционных глюкокортикоидов до очень высокой или максимальной
• добавление четвёртого препарата, например антагониста лейкотриеновых рецепторов, медленно высвобождающегося теофиллина, b2-агониста в таблетированной форме

Ступень 5. Постоянное частое использование пероральных стероидов (глюкокортикоидов):
— Ежедневный приём пероральных глюкокортикоидов в минимальных дозах для достаточного контроля
— Обращение к специализированной терапии — могут понадобиться иммуносупрессивная терапия и психологическая помощь

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Оставьте комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.