Главная » Статьи » Моноклональные антитела типы применение и препараты

Моноклональные антитела типы применение и препараты

Прогресс в сфере биотехнологии и генной инженерии привел к созданию лекарственных препаратов на основе моноклональных антител (МАТ). Первый коммерческий препарат МАТ (Orthoclone ОКТ-З/Мурономаб CD-3) был одобрен для применения Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (US FDA) в 1986 г. и предназначался для профилактики отторжения почки при трансплантации. Препарат представлял собой полностью мышиное антитело, поэтому обладал высокой иммуногенностью. Попадая в организм, препарат вызывал выработку человеческих антимышиных антител (human antimurine antibody — HAMA). При длительном применении HAMA-антитела нейтрализовывали действие мышиных антител. За более чем 30 лет с момента выхода первого препарата терапевтические моноклональные АТ претерпели эволюцию от мышиных к полностью человеческим, и сейчас продолжаются разработки по их совершенствованию и поиску новых мишеней. Общее количество препаратов, находящихся на той или иной ступени разработки в мире составляло более 570 по данным на 2018 год. Сегмент моноклональных антител занимает преобладающую часть рынка биофармацевтики, к тому же, имеет и самый большой темп роста. Внедрение препаратов данного класса позволило выйти на новый уровень в терапии широкого круга трудноизлечимых заболеваний.

Что такое моноклональное антитело?

Моноклональное антитело — это белок (иммуноглобулин) с заданной (таргетной) специфичностью к определенному антигену, продуцируемый стабильной клеточной линией. Клетки клона полностью идентичны, а вырабатываемые ими МАТ обладают одинаковой структурой и свойствами.

Типы моноклональных антител

Первые антитела были полностью мышиными и не нашли широкого применения, поскольку вызывали иммунный ответ, быстро выводились из организма и теряли свое действие. Получение МАТ было основано на том, что мышам вводили антиген, в ответ на который В-лимфоциты начинали вырабатывать антитела. Поскольку В-лимфоциты не способны выживать вне организма хозяина, их гибридизировали с клетками злокачественной опухоли (множественной миеломы костного мозга или плазмоцитомы), которые хорошо культивируются и размножаются. Такие гибридные клетки или гибридомы наследовали от лимфоидных клеток способность продуцировать необходимое антитело, а от клеток опухоли способность к неограниченному размножению.

Рис.1 Основные этапы получения гибридомы (источник)

Мыши вводят специфический антиген, который вызывает продукцию антител против этого антигена. Селезенку мышей удаляют и гомогенизируют для получения суспензии клеток. Эта суспензия содержит B-клетки, которые продуцируют антитела против введенного антигена. Клетки селезенки затем смешивают с клетками миеломы, которые способны непрерывно расти в культуре, в них также отсутствует резервный путь синтеза нуклеотидов. Некоторые антитело­продуцирующие клетки селезенки и клетки миеломы сливаются, образуя гибридные клетки. Эти гибридные клетки теперь способны непрерывно расти в культуре и продуцировать антитела.

Смесь клеток помещают в селективную среду, которая позволяет расти только гибридным клеткам. Погибают неслившиеся миеломные клетки и В-лимфоциты. Гибридные клетки пролиферируют, образуя клон гибридом. Гибридомы проверяют на продукцию нужных антител. Выбранные гибридомы затем культивируют для получения больших количеств моноклональных антител.

В начале 90-х годов с помощью методов генной инженерии были получены химерные МАТ, в которых константные участки мышиных антител были заменены на соответствующие константные домены иммуноглобулинов человека. Иммуногенность химерных МАТ значительно ниже по сравнению с мышиными.

Следующим этапом стала разработка гуманизированных МАТ, которые на 90-95% состоят из человеческого иммуноглобулина. Мышиными в них остаются только гипервариабельные участки CDR (complementary-determining regions), ответственные за связывание АТ с антигеном. Появление новейших биотехнологий, в частности, метода «фагового дисплея», позволило полностью отказаться от использования мышей. Полностью человеческие МАТ обладают самой низкой иммуногенностью.

Рис. 2 Схема строения мышиных, химерных, гуманизированных и человеческих антител

Номенклатура МАТ

Названия препаратов моноклональных антител обычно заканчиваются суффиксом —маб. (от англ. «Monoclonal AntiBody»). Источник происхождения также закладывается в название. Основные окончания препаратов МАТ в зависимости от типа представлены в таблице. Могут встречаться также комбинации:

ксизу+маб — комбинация химерных и гуманизированных последовательностей

Иммуногенность Тип Доля последовательности, % INN окончание
Мышь Человек
с
н
и
ж
а
е
т
с
я
Мышиные 100 момаб
Химерные 33 67 ксимаб
Гуманизированные 5-10 90-95 зумаб
Человеческие 100 умаб

Пример: Трастузумаб — гуманизированное МАТ, применяемое при злокачественных опухолях молочной железы с гиперэкспрессией белка HER2.

Где применяются препараты МАТ?

Препараты на основе МАТ применяются для терапии хронических заболеваний с длительным, прогрессирующим течением. Более половины всех МАТ создано для иммунотерапии рака. Еще одна обширная сфера применения — аутоиммунные заболевания, особенно тяжелые формы, такие как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, псориаз, рассеянный склероз. Кроме этого, МАТ используются в аллергологии для лечения резистентных, тяжелых форм бронхиальной астмы, в трансплантологии для профилактики отторжения трансплантата, в терапии некоторых вирусных, хронических воспалительных и орфанных заболеваний (пароксизмальная ночная гемоглобинурия, криопирин-ассоциированные периодические синдромы).

Каков принцип действия?

Моноклональные АТ обладают высокой специфичностью к определенным антигенам, что позволяет их использовать для прицельной (таргетной) терапии, связанных с ними заболеваний. Результатом действия АТ становится блокирование специфической мишени, играющей роль в патогенезе болезни, или выведение или нейтрализация патогена. МАТ блокируют провоспалительную активность цитокинов, тормозят процессы взаимодействия иммунокомпетнтных клеток и их активацию, элиминируют субпопуляции иммунных клеток, участвующих в воспалении.

Первые хорошо изученные и описанные клинические мишени:

— фактор некроза опухоли альфа (ФНОα) задействован в системных аутоиммунных заболеваниях;

— провоспалительные цитокины (интерлейкины), участвующие в воспалительных аллергических и аутоиммунных реакциях;

— белок CD20 присутствующий на поверхности В-лимфоцитов, при В-клеточных лимфопролифативных заболеваниях;

— эпидермальный фактор роста (EGFR), повышенная экспрессия которого может наблюдаться при раковых заболеваниях;

— рецептор 2 человеческого эпидермального фактора роста (HER2), гиперэкспрессия которого встречается при раке молочной железы.

При уточнении патогенеза заболеваний выявляются новые мишени для воздействия, а значит создаются новые лечебные МАТ. В настоящее время в России зарегистрировано более 40 наименований МАТ. Какие препараты зарегистрированы в России, для чего применяются и на какие мишени действуют смотрите в таблице .

Шах и МАТ опухолевым клеткам

В онкологии используются простые МАТ, воздействующие непосредственно на опухолеассоциированные антигены, и конъюгированные с противоопухолевыми агентами (цитостатиками, токсинами, радиоактивными частицами).

К простым МАТ относятся, например, авелумаб (мишень: лиганд программируемой клеточной смерти 1 (PD L1)) для лечения уротелиального рака, рака легкого, трижды негативного рака молочной железы, гепатоцеллюлярной карциномы, меланомы; даратумумаб (мишень: белок CD38) для лечения множественной миеломы. Простые МАТ по-разному воздействуют на опухоль:

— связываясь с соответствующим антигеном на опухолевых клетках, запускают естественные механизмы иммунного ответа организма, которые разрушают опухолевые клетки за счет цитотоксического действия.

— связываются с антигенами, обеспечивающими пролиферацию клеток или рост опухоли.

Из конъюгированных МАТ можно назвать трастузумаб эмтанзин (Кадсила) для лечения HER2-положительного рака молочной железы. Препарат представляет собой конъюгат трастузумаба (антагонист рецепторов HER2) и ингибитора полимеризации тубулина (DM1). Соединяясь с рецепторами, препарат селективно доставляет цитостатик в опухолевые клетки. Таким же образом действует брентуксимаб ведотин (Адцетрис), конъюгат МАТ к CD30 и противоопухолевого агента монометилэуристатина Е, предназначенный для лечения ходжскинских и других 30+ лимфом.

Будущее МАТ

В последнее время созданы биспицефичные или поликлональные АТ, воздействующие более чем на одну мишень и значительно увеличивающие эффективность терапии. Так, препарат Абатацепт (Оренсия) для лечения ревматоидного артрита связывается одновременно с CD80 и CD86.

Fc-гибридные белки (фьюжн-белки, Fc-fusion protein) — химерные белки, полученные в результате трансляции гибридного гена («сшитого» из двух генов, изначально кодировавших разные белки). Наибольший коммерческий и клинический успех получили белковые препараты, включающие Fc-фрагмент молекулы антитела (чаще IgG).

Рис.3 Схема строения МАТ и Fc-гибридных белков

Fc-фрагмент обуславливает антителозависимую клеточную цитотоксичность и комплемент зависимую цитотоксичность гибридного белка. Конечным результатом гибридизации является пролонгирование терапевтического действия соединенной с Fc-участком молекулы и повышению клинической эффективности. В России зарегистрировано для применения три подобных вещества: Афлиберцепт, Этанерцепт, Ромиплостим.

Особенности и проблемы применения МАТ

Иммуногенность

Одной из самых важных проблем при терапии препаратами моноклональных АТ является их иммуногенность.

Таблица 2. Частота проявления иммуногенности препаратов МАТ у пациентов с различными заболеваниями

Препарат Тип МАТ Мишень Показания Частота развития
иммунного ответа
Мурономаб (ОКТЗ) Мышиные CD3 Отторжения 25%
Ритуксимаб (Мабтера) Химерные CD20 Неходжскинская лимфома 11%
Инфликсимаб (Ремикейд) Химерные TNFa РА, болезнь Крона 10-15%
Даклизумаб (Зенаракс) Гуманизированные IL-2R Реакция отторжения 14-34%
Трастузумаб (Герцептин) Гуманизированные Her2/neu Рак молочной железы
Панитумумаб (Вектибикс) Человеческие EGFR Колоректальный рак 4,6%
Голимумаб (Симпони) Человеческие TNFa РА, анкилозирующий спондилит 4%

Проявляться она может в виде инфузионных реакций, анафилаксии, снижении терапевтического действия лекарственного вещества. С применением МАТ связаны повышенные риски возникновения онкологических, вирусных заболеваний, поскольку МАТ вызывают подавление активности отдельных звеньев иммунитета.

Установлено, что при длительной терапии препаратами МАТ (ингибиторами ФНОα) может наблюдаться реактивация латентного туберкулезного процесса, развитие инфекционных процессов, фармакогенной волчанки, утяжеление симптоматики ишемической болезни сердца, повышенный риск возникновения лимфом.

Применение МАТ может привести к развитию вирус-индуцированного опухолевого процесса. Например, назначение препаратов МАТ, используемых после трансплантации органов, может на 50% увеличить риск развития лимфопролиферативных заболеваний, в первую очередь

В-лимфом. В 2009 г. в инструкции по применению препаратов, ингибирующих активность ФНОα, таких как инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб, голимумаб, этанерцепт, внесена дополнительная информация о риске развития раковых заболеваний (в половине случаев — лимфомы) у детей и подростков, получающих указанные препараты для лечения ювенильного РА и болезни Крона. Основанием для внесения указанной информации явился анализ результатов пострегистрационных наблюдений и данные мета-анализа ранее проведенных клинических исследований.

МАТ могут индуцировать чрезмерное повышение активации иммунной системы. Возможно развитие каскада биологических реакций, сопровождающихся высвобождением цитокинов, клиническими проявлениями которого являются озноб, гриппоподобный синдром, миалгия и др., вплоть до «цитокинового шторма» (CRS), который характеризуется чрезмерным неконтролируемым высвобождением ряда цитокинов (интерлейкина-6, ФНОα, интерферона гамма и др.) При длительном применении препаратов МАТ за счет чрезмерной активации системы иммунитета в некоторых случаях возможно развитие аутоиммунных реакций.

Все МАТ представляют собой формы для инфузий или инъекций. Вводятся препраты, как правило, медленно, под наблюдением квалифицированных врачей, имеющих опыт выявления инфузионных реакций в условиях, позволяющих оказать неотложную помощь и реанимацию. Для предотвращения нежелательных реакций часто используется премедикация в виде антигистаминных, кортикостероидных препаратов. После инфузии пациент еще какое-то время должен находиться под наблюдением.

Отсутствие пероральных форм

МАТ представляют собой крупные молекулы, которые должны достигать цели в неизмененном виде, в большой концентрации. Этого можно добиться только с помощью парентеральных форм. Создание пероральной формы МАТ с сохранением его эффектиности — одна из задач в области разработок препаратов моноклональных антител.

Условия хранения и перевозки

Моноклональные антитела — это биологические препараты, требующие определенных условий хранения и обращения. Все препараты МАТ хранятся при температурном режиме 2-8 градусов. Запрещено их замораживать, а также встряхивать, многие МАТ следует оберегать от попадания света.

Стоимость МАТ

Это дорогие препараты. Хотя в развитых странах расходы на лечение моноклональными антителами покрываются государством, стоит признать, что терапия данными препаратами высокозатратна и не всегда доступна для пациентов. В России практически все препараты с МАТ входят в список ЖНВЛС. Большинство из них производится за рубежом. В России производством высокотехнологичных препаратов МАТ занимаются такие компании как Биокад, ГЕРОФАРМ, ГЕНЕРИУМ, ПСК Фарма, Р-Фарм.

Рациональная глюкокортикоидная терапия бронхиальной астмы

Согласно рекомендациям современных руководств по бронхиальной астме (БА), основной группой препаратов, использующихся для превентивного лечения больных БА (за исключением легкой/интермиттирующей формы заболевания), являются ингаляционные глюкокортикоиды

Согласно рекомендациям современных руководств по бронхиальной астме (БА), основной группой препаратов, использующихся для превентивного лечения больных БА (за исключением легкой/интермиттирующей формы заболевания), являются ингаляционные глюкокортикоиды (ИГК) [1–3]. Первый из них — беклометазона дипропионат был внедрен в клиническую практику в 1972 г. и до сих пор находит широкое применение благодаря низкой стоимости и безопасности.

В настоящее время в лечении БА используют еще четыре препарата из группы ИГК: флютиказона пропионат, будесонид, триамцинолона ацетонид, флунизолид.

Несмотря на довольно длительную историю клинического применения глюкокортикоидов (ГК), терапия БА по-прежнему вызывает немало вопросов, в том числе:

  • когда и в какой дозе следует назначать ИГК больным БА;
  • как долго их принимать;
  • как снизить риск развития побочных эффектов ГК-терапии;
  • что такое стероидная резистентность (стероидная нечувствительность) и каковы механизмы ее развития?

В настоящем обзоре мы попытаемся провести анализ литературных данных и основных рекомендаций по назначению ГК больным БА.

В начале коротко о том, каковы современные представления о механизмах действия ГК при БА. Доказано, что ГК влияют на иммунные и воспалительные процессы дыхательных путей посредством индукции экспрессии различных генов. ГК также снижают количество и/или активность клеток воспаления (лимфоцитов, макрофагов, тучных клеток, эозинофилов), влияют на сосудистую проницаемость, отек слизистой оболочки, субэпителиальный фиброз, уменьшают продукцию слизи в бронхах, способствуют восстановлению поврежденного эпителия и т. д.

Маловероятно, чтобы при остром приступе БА эффект ГК был связан с супрессией образовавшихся цитокинов и клеток воспаления, инфильтрирующих дыхательные пути, поскольку для проявления таких механизмов действия требуется как минимум 6–72 ч [4, 5]. Скорее всего, высокая терапевтическая эффективность стероидов связана с восстановлением чувствительности β-адренорецепторов дыхательных путей, количество которых снижается в результате приема β2-агонистов и развития самого процесса воспаления [4, 5]. Показано, что однократное введение преднизолона в/в и даже ингалирование беклометазона предотвращает десенситизацию β2-адренорецепторов [5], хотя следует учесть также протективный эффект самих β-агонистов на тучные клетки и плазменную экссудацию сосудов [4, 5].

Комплементарность действия при комбинации ГК и b2-агонистов доказана на экспериментальном («эффект Эйкелберга»: β2-агонисты активируют глюкокортикоидные рецепторы, а стероиды повышают экспрессию гена β2-адренорецептора) [6], а также клиническом уровнях (при приеме комбинированного препарата симбикорта отмечено более быстрое наступление бронходилатации и улучшение шкалы симптомов БА, по сравнению с терапией будесонидом и формотеролом через отдельные ингаляторы) [7].

Показания к назначению ГК при бронхиальной астме

Назначение ГК показано в тех случаях, когда пациент испытывает потребность в ингаляционном β2-агонисте короткого действия один раз в день (Британское руководство по БА) [2] или 3 раза в нед (GINA) [1]. Терапию целесообразнее начинать с высоких доз ИГК, чтобы достичь адекватного контроля над астмой (минимум приступов, снижение тяжести заболевания, достижение нормальных/почти нормальных показателей функции легких с минимумом побочных эффектов лекарственных средств), с последующим снижением их дозы (принцип «step down») [1, 8].

Доказано, что раннее начало лечения ГК более эффективно предотвращает развитие воспалительного процесса и структурных изменений дыхательных путей, особенно у детей [9]. При приеме даже малых доз будесонида (100 мкг 2 раза в сут) у детей заметно улучшались показатели пикфлоуметрии, клиническая симптоматика, снижалась потребность в β-агонистах короткого действия, хотя для предотвращения постнагрузочного бронхоспазма им требовалась более высокая доза ИГК (400 мкг в сут) [9]. По последним данным, флютиказон способен приостанавливать воспалительный процесс, но при этом не влияет на структурные изменения дыхательных путей, т. е. на ремоделирование [10].

Важную роль при тяжелой форме БА играют не только подбор адекватной дозы необходимых антиастматических средств, но и правильное назначение системных ГК.

Назначение ГК per os показано:

  • пациентам с частыми неконтролируемыми симптомами и обострениями БА;
  • больным с интермиттирующей БА, не контролируемой приемом высоких доз ИГК;
  • больным, ранее принимавшим таблетированный ГК, которым для поддержания контроля над астмой или терапии;
  • обострения заболевания требуется более высокая доза стероида [2].

Больным БА преднизолон следует назначать из расчета 1–2 мг/кг веса в сут сроком не более 10 дней, с постепенным снижением суточной дозы на фоне приема ИГК [11, 12].

По мнению американских экспертов (EPR-2), пероральный преднизолон в дозе 50 мг целесообразно назначать взрослым больным БА однократно в течение 15 ч: тем самым количество эозинофилов в бронхолегочной лаважной жидкости супрессируется более эффективно, чем при приеме препарата в другие часы (в 8 или 20 ч) [3].

При купировании тяжелого приступа БА доказана эквивалентность терапевтического действия ГК, назначаемых больным в/в и перорально [12–15]. Установлено, кроме того, что различий в изменении ОФВ1 у больных с острым тяжелым приступом БА, которым вводили метилпреднизолон в/в в дозах 60, 160 и 500 мг в сут, не существует; не удалось выявить также влияния на уровень ОФВ1 низких и высоких доз преднизолона (1 и 6 мг/кг веса), вводимых в/в каждые 6 ч больным БА, поступившим в отделение неотложной медицины [13–15].

По данным Nana и соавт. [16], через 1 нед после лечения тяжелых астматиков ингаляционным будесонидом в дозе 1600 мкг 2 раза в день (I группа) и таблетированным преднизолоном 40 мг (II группа) уровень ОФВ1 повысился в обеих группах в одинаковой степени — в среднем на 17%. Однако в группе пациентов, которым ГК назначали перорально, обострения болезни наблюдались в два раза чаще. В то же время лечение больного БА таблетированным преднизолоном обходится в 70 раз дешевле терапии таким современным ИГК, как флютиказон.

Показана эквивалентность терапевтической эффективности 1600 мкг будесонида и 5 мг таблетированного преднизолона у пациентов с БА [17].

Хотя при БА может быть достигнут доза-ответ на лечение ИГК, наращивание дозы стероида, как правило, не приводит к дальнейшему улучшению функции легких [18]. Более того, парадоксальным кажется полученное доказательство равной эффективности высоких и низких доз флютиказона (1000 и 100 мкг в сут) при 8-недельном лечении больных со впервые диагностированной легкой и средней степенью БА [19]. Тяжелая форма БА, как правило, требует применения высоких доз ИГК с самого начала терапии [20, 21].

Недопустимо использование в лечении больных БА депонированных ГК (дексаметазон, кеналог, полькортолон) из-за вызываемой ими выраженной супрессии надпочечниковой функции и невозможности назначения этих препаратов по альтернирующей схеме.

В англоязычной литературе последних лет появился термин «brittle asthma», при которой более выраженный, по сравнению с применением ГК, терапевтический эффект отмечается после подкожного введения таким больным тербуталина [20].

Продолжительность приема ГК

У больных БА такие проявления, как кашель, свистящее и затрудненное дыхание, уменьшаются через несколько дней после приема ИГК [21, 22]; значительное облегчение течения заболевания наблюдается спустя недели [14, 23], но для максимального улучшения бронхиальной гиперреактивности ИГК требуется принимать регулярно на протяжении нескольких месяцев и лет [24, 25].

У большинства пациентов с БА снижение дозы ИГК через несколько месяцев терапии, как правило, не приводит к ухудшению течения заболевания [24–26]. Однако уже спустя несколько недель после полной отмены ИГК могут появиться симптомы неконтролируемой БА [25, 26]. Поскольку улучшение бронхиальной гиперреактивности может быть достигнуто примерно через 6–8 нед после начала приема беклометазона (в суточной дозе 400–2000 мкг), чтобы избежать возникновения побочных эффектов, дозу ИГК в дальнейшем следует снижать [26, 27].

Стероид-резистентность

Стероид-резистентная астма (СРА) — это астма, при которой после 1–2-недельного приема преднизолона в дозе

40 мг в сут объем форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ1) не повышается более чем на 15% в ответ на вдыхание β2-агониста [28].

Как правило, СРА страдают пациенты с тяжелой формой заболевания. Этиопатогенез СРА обусловлен различными факторами: снижение количества глюкокортикоидных рецепторов дыхательных путей и/или повышение концентрации альтернативной им формы типа β, изменение супрессии транскрипционных факторов, преобладание относительно резистентных к ГК нейтрофилов в бронхиальном пространстве, резко выраженные структурные изменения дыхательных путей и т. д. [29, 30]. Возможно, играет также роль инфицирование таких больных Chlamidia pneumoniae или вирусами [31].

Прежде чем БА считать стероид-резистентной, следует:

  • выяснить, действительно ли больной страдает БА (исследовать функцию легких, определить индекс Тиффно);
  • определить коэффициент бронходилатации после вдыхания 200 мкг сальбутамола;
  • оценить результаты бронхопровокационного теста метахолином или гистамином;
  • оценить правильность вдыхания ингаляционных препаратов, комплаентность (другие факторы);
  • оценить данные бронхоскопии (характер пролабирования голосовых связок, уровень эозинофилов в бронхоальвеолярной лаважной жидкости, данные цитологии, биопсии для уточнения толщины базальной мембраны и исключения эндобронхиальной опухоли);
  • оценить эффективность терапии преднизолоном в дозе 0,5 мг/кг веса больного в течение 2 нед с повторным исследованием функции внешнего дыхания, бронхиальной гиперчувствительности и комплаентности;
  • исключить другие заболевания (исследование сна по выявлению индекса частоты апноэ и гипопноэ, 24-часовой рН-мониторинг, гипервентиляционный тест, психологическое тестирование и т. д.) [20, 32, 33].

Альтернатива глюкокостероидной терапии

На фоне приема ряда препаратов возможно снижение дозы системных и ингаляционных форм ГК. Не доказан стероидсберегающий эффект кромонов и кетотифена.

Назначение ингаляционных глюкокортикоидов довольно часто (~78%) позволяет уменьшить дозу системных стероидов и даже полностью отменить их прием. Исследование Meijer et al. показало, что высокая доза флютиказона более эффективна в отношении улучшения бронхиальной гиперчувствительности, чем преднизолон, принимаемый перорально [34]. Стероидсберегающий эффект пульмикорта-турбухалера был подтвержден в ходе проведенного нами исследования [35]: у детей, находящихся в отделение интенсивной терапии, более ранний клинический и бронходилатирующий эффект (в течение первых 4 ч) был выявлен в случае использования будесонида в дозе 1600 мкг и тербуталина, по сравнению с группой больных, получавших лечение таблетированным преднизолоном в дозе 2 мг/кг веса и β2-агонистом.

У больных СРА уменьшение дозы или полное прекращение приема пероральных ГК становится возможным также благодаря назначению суспензии пульмикорта, вдыхаемого через небулайзер. Небулизированный пульмикорт — уникальный стероид, влияющий на функциональные показатели легких значительно быстрее других ГК, вводимых парентерально или перорально [35, 36]. В многоцентровом исследовании T. Higgenbottam и соавт. у 23 больных из 43 после 12 нед терапии небулизированным пульмикортом в дозе 2 мг в сут удалось снизить дозу таблетированного преднизолона на 59% от исходной дозы (p < 0,0001), что не сопровождалось ухудшением спирометрических показателей легких [36].

Снижение доз ИГК возможно также при их сочетании с длительно действующими β2-агонистами (формотерол, сальметерол) и теофиллином [7, 37, 38], антилейкотриеновыми препаратами (монтелукаст, зафирлукаст) [39], а кроме того, с некоторыми иммуномодуляторами [40].

Особую осторожность следует соблюдать при переводе тяжелых астматиков с системных ГК на ИГК, особенно если эти пациенты ранее длительно получали пероральный или депонированный стероид. Обострение БА у таких больных, а также стрессовые ситуации (оперативное вмешательство, инфекции, травмы и т. д.) являются показаниями к назначению им повторного курса системных ГК.

Модификаторы лейкотриенов обладают противовоспалительным действием. Доказано отсутствие ингибирующего влияния ГК (в частности, флютиказона и перорального преднизолона) на продукцию лейкотриенов у больных БА [10, 33, 41]. Более выраженное снижение уровня эозинофилов и смягчение симптоматики у астматиков было достигнуто при лечении комбинацией монтелукаста и беклометазона [41]. Считается, что ингибиторы лейкотриенов, в отличие от ГК, способны влиять на мышечную гипертрофию у больных БА.

В ряде случаев у пациентов с тяжелой формой БА ухудшение состояния после полной отмены ГК на фоне приема антилейкотриеновых препаратов может быть связано с наличием у них ранее недиагностированного синдрома Чардж–Стросса.

Клиническую эффективность ингибиторов лейкотриеновой активности при тяжелой форме БА еще предстоит определить.

β2-агонисты пролонгированного действия рекомендуют назначать в сочетании с ИГК больным со средней и тяжелой формами БА, у которых заболевание не поддается контролю низкими дозами стероидов. Чаще всего такой подход оказывается более эффективным, чем повышение (удвоение) дозы ИГК [7, 42]. В исследовании M. Aubier и соавт. лечение больных СРА комбинированным препаратом cеретидом (сальметерол/флютиказон 50/500 мкг) позволило лучше контролировать течение БА, по сравнению с больными, ингалировавшими только флютиказон в дозе 1000 мкг в сут [42].

Теофиллин пролонгированного действия обладает меньшей бронходилатирующей способностью, чем β2-агонисты, но превосходит их по иммуномодулирующему и противовоспалительному действию. Так, у больных с тяжелой формой БА, принимавших высокие дозы ИГК, препараты теофиллина в концентрации ниже терапевтической (< 10 мг/л) значительно улучшают функциональные показатели легких и снижают содержание CD4+, CD8+ клеток в слизистой оболочке бронхов [38]. Показано, что добавление теофиллина к средним дозам будесонида способствует достижению лучшего контроля над астмой, чем удвоение дозы ИГК (до 1600 мкг в сут) [43].

Иммунологический подход к терапии стероидрезистентной БА

В последние годы разработан целый ряд новых препаратов, способных влиять на иммунологические механизмы развития БА. Такой подход к терапии БА включает попытку воздействия на активацию Т-клеток, баланс Th-популяции с целью превенции или ингибирования экспрессии цитокинов, производных Th2-лимфоцитов, и блокирования эффекта этих цитокинов на синтез IgE и активность эозинофилов [40, 44, 45].

Остановимся на некоторых результатах иммунологического подхода к терапии тяжелой формы БА.

Не доказана терапевтическая эффективность некоторых цитокинов, особенно у больных тяжелой формой БА: IFNg, анти-CD4-моноклональных антител и анти-IL-5-моноклональных антител [40, 44]. Эффективность рекомбинантных человеческих анти-IgE-антител — rhuMAb-E25 препарата (xolair, omalizumab) была выше в группе пациентов со средней и тяжелой формами БА, у которых на его фоне удавалось значительно снизить дозу ГК [45]. Интересно отметить, что после анти-IgE-терапии у таких больных не было выявлено улучшения функциональных показателей легких и порога бронхиальной гиперреактивности, несмотря на клинически позитивную динамику течения БА [45].

Лишь один представитель ингибиторов активности Тh2-клеток — суплатаст тозилат — уже прошел клинические испытания в Японии, в том числе у больных СРА [46]. Как селективный Th2-ингибитор, он оказывает супрессирующее действие на уровень IL-4 и IL-5, за счет чего у больных снижается уровень эозинофилов в бронхах и уменьшается бронхиальная гиперчувствительность. В исследовании Tamaoki и соавт. проводилась оценка терапевтической эффективности суплатаста тозилата в дозе 100 мг три раза в сут per os у 85 больных со средней и тяжелой формами БА, принимавших беклометазон в дозе более 1500 мкг в сут [46]. Через 4 нед после приема препарата у таких пациентов удавалось вдвое снизить дозу ИГК и улучшить функциональные показатели легких; отмечено также значительное уменьшение уровней эозинофильного катионного протеина и общего IgE в сыворотке крови.

Возможность снижения дозы пероральных ГК на фоне иммуносупрессирующих препаратов (метотрексат, циклоспорин А, золото) показанa во многих исследованиях, но широкого применения в клинической практике они не нашли из-за высокой токсичности и большого количества побочных явлений [47]. На фоне иммуносупрессантов действительно удается снизить дозу пероральных ГК, однако противовоспалительный эффект этих препаратов не был связан с торможением активности клеток воспаления или изменением бронхиальной гиперреактивности. Прием метотрексата позволяет снизить дозу таблетированного преднизолона у взрослых больных СРА на 35%, а у детей — на 50% по сравнению с плацебо [47], однако для проявления стероидсберегающего эффекта метотрексат следует принимать не менее 3 мес.

Другой иммуносупрессант — тролеандомицин эффективен только в сочетании с метилпреднизолоном (но не преднизолоном), однако он также не влияет на бронхиальную гиперчувствительность у больных БА [47].

Небулизированный лигнокаин, внутривенный иммуноглобулин использовались в лечении больных СРА, однако для доказательства их безопасности и эффективности необходимо проведение дальнейших плацебоконтролируемых исследований [20].

Макролиды стали назначать больным БА после того, как в некоторых исследованиях была подтверждена роль инфицирования Cl. pneumoniae в патогенезе тяжелой формы астмы. Считается, что течение заболевания у таких больных характеризуется плохим ответом на бронходилатирующую терапию и эпизодами тяжелых обострений астмы, несмотря на прием ГК. Hahn и соавт. описали клинические случаи стероидрезистентного течения БА у трех больных в возрасте от 13 до 65 лет, инфицированных Cl. pneumoniae, что подтверждалось серологическими тестами (повышением титра IgM- или IgG-антител к антигенам хламидий) [48]. Включение в терапевтический комплекс макролидов — азитромицина в дозе 1000 мг 1 раз в нед или кларитромицина 500 мг два раза в день в течение 6–16 нед — позволило полностью отменить терапию ГК у этих больных и стабилизировать течение болезни на длительный период.

Генная терапия — трансфер глюкокортикоидных рецепторов эпителиальных клеток — может, по всей вероятности, привести к супрессии транскрипционных факторов, опосредующих экспрессию генов, и тем самым повысить эффективность ГК-терапии [20, 49].

Снижение риска побочных эффектов ГК

Считается, что лечение детей беклометазоном в суточной дозе ё 400 мкг, а взрослых — в дозе ё 800 мкг не приводит к возникновению побочных явлений [50–52].

Несомненно, риск развития побочных эффектов системных и ингаляционных форм ГК в значительной степени снижается за счет того, что с самого начала они применяются в невысоких дозах, чего нередко удается достичь, назначая ГК в сочетании с препаратами, обладающими другими механизмами действия (пролонгированные бронходилататоры, ингибиторы лейкотриенов).

Длительное лечение таблетированным преднизолоном сопровождается такими побочными явлениями, как увеличение веса, атрофия кожи, остеопороз, катаракта, адреналовая супрессия, острый психоз.

ГК в ингаляционной форме также могут оказывать системный эффект через прямую абсорбцию из легких (например, флютиказон и будесонид), ротоглотки и желудочно-кишечного тракта (беклометазон). Описаны также случаи развития синдрома Иценко–Кушинга в результате терапии больных БА ИГК [51].

Не следует также забывать о том, что существует непереносимость самих ГК-препаратов: описаны случаи развития у больных БА аллергических реакций после парентерального введения им преднизолона гидрохлорида, дексаметазона фосфата.

Считается, что у больных аспириновой формой БА возможно развитие перекрестной реакции ацетилсалициловой кислоты и гидрокортизона ацетата.

Местные побочные эффекты ИГК — кандидоз ротоглотки, рефлекторный кашель и бронхоспазм — в значительной степени можно уменьшить за счет использования спейсеров, полоскания полости рта после ингаляции, а также уменьшения кратности приема препарата.

Применение ГК в педиатрии

В новом документе Британской торакальной ассоциации для долговременного лечения детей с БА в возрасте до 5 лет рекомендуют использовать сочетание кромогликата натрия и ИГК [2].

Аналогичная рекомендация дана экспертами Национального института заболеваний сердца, легких и крови во втором переработанном проекте по лечению БА [3].

В Российской национальной программе по БА у детей (1997 г.) повторяются рекомендации Третьего международного педиатрического согласительного документа, касающиеся применения «шаговой терапии» по принципу «ступень вверх»: при недостаточном эффекте кромогликата натрия в течение 6 нед детям показано назначение ИГК [53].

Применение ГК у беременных с БА

Пульмикорт-турбухалер (будесонид) является оригинальным препаратом, обладающим присущими только ему важными фармако-клиническими характеристиками. О высокой безопасности профиля препарата свидетельствует тот факт, что Американский колледж аллергии, астмы и иммунологии (ACAAI), а также Американский колледж акушеров и гинекологов (ACOG) рекомендуют назначать пульмикорт-турбухалер с целью терапии БА у беременных женщин [54]. По ретроспективным данным шведских авторов, не выявлено тератогенного эффекта препарата у 2438 новорожденных детей, чьи мамы во время беременности принимали различные дозы пульмикорта [55].

Согласно заключению экспертов Национального института заболеваний сердца, легких и крови США, обоснованным считается продолжение использования при беременности и других препаратов (беклометазон, флютиказон, будесонид), если они позволяли эффективно контролировать течение БА до беременности; применение системных или ИГК не является противопоказанием к грудному вскармливанию [Report of the Working Group on Asthma and Pregnancy: Management of Asthma During Pregnancy. National Institutes of Health. 1993].

По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.

Д. Ш. Мачарадзе, доктор медицинских наук
Детская городская поликлиника № 102, Москва

Тезепелумаб: новое лекарство от тяжелой бронхиальной астмы

Тезепелумаб поможет, когда все другие противоастматические препараты не справились.

Тезепелумаб: новое лекарство от тяжелой бронхиальной астмы

Изображение:Phanie/Alamy.

Главное

Экспериментальный тезепелумаб (tezepelumab) успешно прошел клиническую проверку, которая установила его пригодность в терапии пациентов с тяжелой бронхиальной астмой, которая не поддается контролю существующими лекарственными препаратами.

«Амджен» (Amgen) и «АстраЗенека» (AstraZeneca), стоящие за разработкой тезепелумаба, волнения не скрывают: тезепелумаб способен провернуть революцию в лечении астмы с тяжелым течением, которая не отвечает на имеющийся фармакологический арсенал. Что важно, тезепелумаб срабатывает без какой-либо привязки к эозинофильному профилю заболевания, то есть подходит широкой популяции пациентов. У приблизительно половины больных с тяжелой астмой она не относится к эозинофильному подтипу.

Тезепелумаб представляет собой лекарственное соединение, работающее иначе, нежели любой другой противоастматический препарат, ныне присутствующий на рынке. В первой половине 2021 года партнеры собираются отправить регуляторам досье на регистрацию тезепелумаба.

Да, пероральные кортикостероиды, дешевые и широко доступные, — основа лечения тяжелой астмы, однако им сопутствует обилие серьезных побочных реакций.

Усиленная эффективность лечения астмы, опирающаяся на новый механизм действия тезепелумаба, отразится высокими продажами грядущей новинки: согласно отраслевым прогнозам, тезепелумаб без проблем выйдет к пиковым 1,6 млрд долларов, а затем нарастит этот объем до 3 млрд долларов в год.

Бронхиальная астма: незакрытая потребность в новых сильных лекарствах

Бронхиальная астма — хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, которым страдает приблизительно 339 млн человек в мире. При этом у 10% из них астма протекает в тяжелой форме, когда ее симптомы и обострения сохраняются , несмотря на терапию средними и высокими дозами ингаляционных кортикостероидов (ICS), бета-агонистами длительного действия (LABA), дополнительными базисными препаратами.

Пациенты с тяжелой астмой подвержены усиленному риску обострений и госпитализируются вдвое чаще, чем больные с нетяжелой астмой. Тяжесть течения неконтролируемой астмы отражается высокими затратами на систему здравоохранения и плохим качеством жизни в связи с чрезмерностью симптоматики, жизнеугрожающими обострениями, повышенной коморбидностью, высокими требованиями к фармакотерапии.

Нынешние биологические лекарственные препараты против тяжелой бронхиальной астмы таргетированы на иммуноглобулин E (IgE), интерлейкин 5 (IL-5), альфа-рецептор IL-5, альфа-рецептор интерлейкина 4 (IL-4) и интерлейкин 13 (IL-13). Увы, все эти лекарства — «Ксолар» (Xolair, омализумаб), «Нукала» (Nucala, меполизумаб), «Синкейр»/«Синкейро» (Cinqair/Cinqaero, реслизумаб), «Фазенра» (Fasenra, бенрализумаб) и «Дупиксент» (Dupixent, дупилумаб) — располагают ограниченным спектром показаний: против астмы с эозинофильным фенотипом; с аллергическим фенотипом; тяжелой астмы с воспалением 2-го типа и повышенным уровнем эозинофилов и/или выдыхаемого фракционного оксида азота (FeNO).

Более того, клинические исследования установили , что указанные противоастматические препараты снижают частоту обострений заболевания приблизительно на 50% и приводят к улучшениям переменного характера в работе легких и выраженности симптомов. Отсутствие полноценной эффективности лечения может быть объяснено тем, что мишенями предлагаемых лекарств выступают отдельные цитокины или типы клеток, тогда как другие компоненты астматической воспалительной реакции остаются нетронутыми.

Таким образом, если нацелить фармкотерапию на какой-либо медиатор воспаления в вышележащих сигнальных путях, который срабатывает на более ранней стадии воспалительной реакции и активирует большее количество разнообразных воспалительных путей, цитокинов и клеток, то, возможно, удастся оказать более масштабное благотворное воздействие на патофизиологию астмы, тем самым обеспечив усиленный эффективный контроль над ее течением.

Подобная терапия оказалась бы особенно актуальной для пациентов с низким количеством эозинофилов (в том числе с низким уровнем воспаления 2-го типа); при астме, которая обусловлена множеством воспалительных путей; при заболевании, которое адекватно не отвечает на существующие биологические препараты.

Тезепелумаб и лечение бронхиальной астмы: механизм действия

Тезепелумаб (tezepelumab) — человеческое моноклональное IgG2λ-антитело, таргетированное против тимусного стромального лимфопоэтина (TSLP), сверхэкспрессия которого отмечается при бронхиальной астме и приводит к ее обострению, симптомокомплексу и физиологическим эффектам вроде сужения бронхов, гиперактивности и ремоделирования дыхательных путей. Тезепелумаб специфически связывает TSLP, тем самым блокируя его взаимодействие со своим гетеродимерным рецептором. Это отражается подавлением выработки ряда воспалительных цитокинов и клеток. Назначение тезепелумаба результирует снижением уровней эозинофилов в крови, сывороточного иммуноглобулина E (IgE), фракции оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO), интерлейкина 5 (IL-5) и интерлейкина 13 (IL-13).

Тезепелумаб: новое лекарство от тяжелой бронхиальной астмы

Механизм действия тезепелумаба (tezepelumab). Изображение: Respir Res. 2020; 21: 266.

Тимусный стромальный лимфопоэтин — цитокин, продуцируемый эпителиальными клетками в ответ на провоспалительные стимулы и участвующий в инициировании и поддержании воспаления дыхательных путей, а также являющийся ключевым регулятором многих воспалительных процессов по пути нижележащего сигнального каскада. Среди триггеров, ассоциированных с обострениями астмы, — аллергены, вирусы и прочие частицы, переносимые по воздуху. У пациентов с астмой усилена экспрессия TSLP в дыхательных путях и коррелирует с тяжестью заболевания.

Тимусный стромальный лимфопоэтин также вовлечен в патогенез ряда аллергических состояний. Повышенный уровень белка TSLP обнаруживается в кожных поражениях при атопическом дерматите (экземе ). Аберрантная экспрессия TSLP наблюдается при аллергических заболеваниях желудочно-кишечного тракта, включая болезнь Крона, эозинофильный эзофагит, язвенный колит и даже онкологию. Повышенная TSLP-экспрессия отмечается при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

Тезепелумаб против неконтролируемой тяжелой бронхиальной астмы: клиническая проверка

Завершившееся клиническое исследование NAVIGATOR (NCT03347279) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контолируемое, многоцентровое, международное) привлекло пациентов (n=1060) взрослого и подросткового возрастов (12–80 лет) с тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмой, проходящих терапию каким-либо одним базисным препаратом (вкупе с пероральным кортикостероидом [OCS] или без такового) на фоне средних или высоких доз ингаляционных кортикостероидов (ICS) [в эквиваленте ≥ 500 мкг флутиказона пропионата совокупно в день].

Исследование охватило приблизительно равные пропорции пациентов с высоким (≥ 300 кл/мкл) и низким (< 300 кл/мкл) количеством эозинофилов в крови.

Испытуемым, продолжавшим придерживаться своей прежней стандартной противоастматической терапии, назначали подкожными инъекциями плацебо или тезепелумаб в дозе 210 мг один раз в месяц — на протяжении 48 недель.

Первичная конечная точка была установлена частотой обострений бронхиальной астмы в пересчете на год (AERR) в ходе 52-недельного периода терапии. Среди вторичных конечных точек: оказываемый тезепелумабом эффект на легочную функцию, степень контроля над астмой, связанное со здоровьем качество жизни.

Продолжающееся клиническое исследование SOURCE (NCT03406078) фазы III (рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контолируемое, многоцентровое, международное) проверяет тезепелумаб среди взрослых пациентов (n=150) с тяжелой бронхиальной астмой, характеризующейся тяжелым течением без оглядки на назначение ICS, LABA и OCS.

Предшествовавшее клиническое исследование PATHWAY (NCT02054130) фазы IIb подтвердило, что назначение тезепелумаба обеспечило снижение числа обострений тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмы на 61–71% (в зависимости от дозы), причем без привязки к эозинофильному профилю пациентов или любому другому биомаркеру воспаления 2-го типа.

Читайте также:  Особенности проведения физиопроцедуры ингаляции при астме

Оставьте комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.